我國(guó)首款阿爾茨海默癥創(chuàng)新藥“九期一”預(yù)計(jì)年底上市 可滿足200萬患者用藥

失智照料中心的護(hù)工與81歲阿爾茨海默癥患者互動(dòng)

“就盼著有特效藥，哪怕只是緩解癥狀。”作為一名阿爾茨海默癥患者的家屬，王磊(化名)最近一直在關(guān)注著 “九期一”的最新動(dòng)態(tài)。

“九期一”，學(xué)名甘露特鈉膠囊(GV-971)，用于輕度至中度阿爾茨海默癥(俗稱老年癡呆癥)，改善患者認(rèn)知功能。其是我國(guó)第一款治療阿爾茨海默癥的原創(chuàng)新藥，于本月初有條件獲批上市，填補(bǔ)了該領(lǐng)域全球17年無新藥上市的空白。

這款新藥能解決什么問題，臨床試驗(yàn)是如何開展的，效果是否顯著?就此，北京青年報(bào)記者日前采訪了“九期一”三期臨床試驗(yàn)主要牽頭人、北京協(xié)和醫(yī)院張振馨教授。

質(zhì)疑1

“九期一”臨床試驗(yàn)太短？長(zhǎng)期服用安慰劑有悖倫理

“九期一”是我國(guó)自主研發(fā)并擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗阿爾茨海默癥創(chuàng)新藥，是由上海藥物研究所、中國(guó)海洋大學(xué)和上海綠谷制藥歷時(shí)22年共同研制、開發(fā)的，也是全球首個(gè)糖類多靶抗阿爾茨海默癥創(chuàng)新藥物。 2018年，“九期一”完成了整個(gè)三期實(shí)驗(yàn)。同年7月，綠谷制藥宣布“九期一”三期臨床試驗(yàn)順利完成。張振馨教授介紹，北京協(xié)和醫(yī)院共有50例受試者參與，其中26人在有效治療組，24人在安慰劑組。

阿爾茨海默癥俗稱老年癡呆癥，一旦患病，人的記憶力、思維判斷能力等會(huì)像被腦海中的“橡皮擦”慢慢擦去。

北青報(bào)記者在采訪中發(fā)現(xiàn)，不少聲音質(zhì)疑“九期一”的臨床試驗(yàn)太短。陳強(qiáng)(化名)就是其中之一，他告訴北青報(bào)記者，臨床試驗(yàn)時(shí)間過短就意味著，藥效還不能被完全證明，“藥監(jiān)局也是‘有條件’的批準(zhǔn)。”陳強(qiáng)說，“幾年前綠谷制藥曾因虛假宣傳被媒體曝光過。”這也是讓陳強(qiáng)和不少人頗為擔(dān)憂的地方。但陳強(qiáng)也承認(rèn)，之前有“過”，不代表現(xiàn)在依然有“過”。但讓他最為不解的是，阿爾茨海默癥是慢性病，“為什么要這么著急呢?”

張振馨沒有回避這個(gè)問題，在她看來，不管綠谷之前是否存在一些問題，目前關(guān)注的是三期臨床試驗(yàn)。“自從我代表北京協(xié)和醫(yī)院成為‘九期一’三期臨床試驗(yàn)的負(fù)責(zé)人之一時(shí)，就一直幫助綠谷制藥走國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化的道路。”張振馨說，綠谷公司一直在努力，特別是在關(guān)于“九期一”的研究支持上面，“不遺余力”。

張振馨認(rèn)為綠谷公司需要進(jìn)一步提高，所以“九期一”的三期臨床試驗(yàn)，她特別要求綠谷公司請(qǐng)了全球CRO巨頭艾昆緯(原昆泰)來全權(quán)負(fù)責(zé)三期試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)(包括樣本量的計(jì)算、觀察時(shí)間、終點(diǎn))，并監(jiān)督方案實(shí)施、質(zhì)量控制、核查、分析統(tǒng)計(jì)，“業(yè)內(nèi)都知道，昆泰負(fù)責(zé)，沒有作弊的可能。”

而對(duì)于“臨床試驗(yàn)過短”的質(zhì)疑，張振馨指出，9個(gè)月的試驗(yàn)其實(shí)已經(jīng)是不短了。由于阿爾茨海默癥是一種退行性的疾病，呈現(xiàn)不可逆性病程，部分入組患者若長(zhǎng)期服用安慰劑，有悖倫理。張振馨說，“九期一”的三期臨床實(shí)驗(yàn)達(dá)到36周，已經(jīng)是在倫理允許的情況下，最大限度地了解藥物效用的方案。

張振馨說，阿爾茨海默癥患者一年不吃藥MMSE(簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表)分?jǐn)?shù)至少要下降4分，她的病人兩年沒吃藥，理論上至少要下降8分，但實(shí)際情況是分?jǐn)?shù)卻上漲了，“新藥真的是發(fā)揮了作用，但安慰劑沒效果。這也能看出‘九期一’起效快，而且是對(duì)癥治療。”

質(zhì)疑2

量表是否能判定療效？新量表針對(duì)中輕度患者更關(guān)注細(xì)節(jié)

王磊的母親患阿爾茨海默癥已經(jīng)4年了，最初確診的時(shí)候，王磊還有些存疑——母親除了總是忘性大，經(jīng)常失眠，偶爾會(huì)莫名其妙發(fā)脾氣外，并沒有其他特別明顯的癥狀，“當(dāng)時(shí)是帶母親去看失眠。”王磊說，初步檢查后，醫(yī)生建議他帶母親去看神經(jīng)內(nèi)科。后經(jīng)專家診斷，王磊的母親得了阿爾茨海默癥，病程在輕中度之間。最初服藥后，王磊母親的狀況好了很多。但后來其暴躁的時(shí)候越來越多，一點(diǎn)小事兒都能讓她暴跳如雷。

這一次，醫(yī)生診斷其母親的病情已經(jīng)發(fā)展至了中度，這讓王磊特別想不通，“之前吃的藥都沒有太大作用嗎?”也因此，王磊特別關(guān)心“九期一”的療效。當(dāng)看到有人對(duì)“研究指標(biāo)和采用的ADAS-cog量表療效判定方法”提出質(zhì)疑時(shí)，他就特別想知道“答案”。

據(jù)了解，“九期一”的一、二、三期臨床試驗(yàn)研究共有1199例受試者參加。其中三期臨床試驗(yàn)由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心和北京協(xié)和醫(yī)院牽頭組織的全國(guó)34家三級(jí)甲等醫(yī)院開展，共完成了818例受試者的服藥觀察。為期36周的三期臨床研究結(jié)果表明，“九期一”可明顯改善輕中度阿爾茨海默癥患者認(rèn)知功能障礙，與安慰劑組相比，主要療效指標(biāo)認(rèn)知功能改善顯著，認(rèn)知功能量表(ADAS-Cog)評(píng)分改善2.54分(p<0.0001)。這代表著，“九期一”對(duì)患者的認(rèn)知功能具有起效快、呈持續(xù)穩(wěn)健改善的特點(diǎn)，且安全性好，不良事件發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)。

面對(duì)“量表”的問題，張振馨直言，之前使用的量表并不能準(zhǔn)確地反映出輕度患者的狀態(tài)，“那是針對(duì)中重度患者的。”

張振馨介紹，原來的量表中設(shè)計(jì)的有關(guān)病人生活能力的問題就是，“你上個(gè)星期天去做什么了?”病人回答，“我去超市買了魚回來。”“醫(yī)生提前問了家屬，發(fā)現(xiàn)病人答對(duì)了，那么這個(gè)問題就算過關(guān)了。”張振馨說，還有關(guān)于吃飯的問題，會(huì)問，“吃飯的時(shí)候會(huì)撒得到處都是嗎?”對(duì)于用這種問題來問中輕度的患者，張振馨并不贊同，“一般來說，只有重度的患者可能會(huì)在吃飯的時(shí)候弄得到處都是。”

張振馨覺得這樣問太“粗”了，病人是否有好轉(zhuǎn)，是根本看不出來的，所以現(xiàn)在的量表重新進(jìn)行了設(shè)計(jì)，關(guān)于生活能力這一塊，詳細(xì)到“你星期天去哪里了?去哪個(gè)超市了?在什么地方，在什么路?你買的是什么魚?花了多少錢”等等。“這些都要記住對(duì)于病人來說并不是一件很容易的事情。”張振馨說，之前很多細(xì)節(jié)記不住，吃藥之后都記住了，那就是有了好轉(zhuǎn)。

關(guān)注

新工廠年內(nèi)開建 可滿足200萬患者用藥

看到“九期一”有條件獲批消息的時(shí)候，北京某醫(yī)院的醫(yī)生李峰(化名)正在出差回京的高鐵上。作為一名從醫(yī)20年的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生，李峰激動(dòng)地表示，“這真是一件好事情。”李峰是北京某醫(yī)院的主任醫(yī)師，阿爾茨海默癥恰好是他擅長(zhǎng)的疾病之一。

隔天，李峰出門診，正好碰到一名阿爾茨海默癥的早期患者，“我和他說，運(yùn)氣挺好，治療這病的藥馬上就要上市了。”李峰說，患者也特別高興，還一直問什么時(shí)候能買到藥。

而一名要求“匿名”的醫(yī)生告訴北青報(bào)記者，阿爾茨海默癥的致病機(jī)制非常復(fù)雜，目前并沒有明確的結(jié)論，加上市面上治療該病的藥很少，治療效果也十分有限，因此，碰到患此病的患者，對(duì)醫(yī)生來說也是一種考驗(yàn)。“當(dāng)天看到消息以后，我們的同學(xué)群里還討論了很長(zhǎng)時(shí)間。”該醫(yī)生稱，大家對(duì)于“九期一”確實(shí)都很期待，但他同時(shí)稱，“如果數(shù)據(jù)全部準(zhǔn)確的話。”

眾多阿爾茨海默癥患者家屬更關(guān)心他們什么時(shí)候能買到“九期一”，其定價(jià)是多少，普通家庭是否能負(fù)擔(dān)?

對(duì)此，綠谷制藥董事長(zhǎng)呂松濤表示，藥品價(jià)格既要讓老百姓負(fù)擔(dān)得起，也要在國(guó)際上有競(jìng)爭(zhēng)力。北青報(bào)記者從張振馨教授處了解到，“九期一”的定價(jià)并不高，大約每個(gè)月不到3000元。

據(jù)介紹，11月7日“九期一”在位于上海青浦區(qū)的生產(chǎn)線上投產(chǎn)，并將于12月29日前把藥物鋪到全國(guó)的渠道。上海浦東新區(qū)提供了40畝地用于“九期一”產(chǎn)業(yè)化，新工廠今年內(nèi)就會(huì)動(dòng)工，如果三年能夠完成建設(shè)，可以滿足每年200萬患者用藥量的生產(chǎn)、銷售。

對(duì)話

揭盲前誰也不知道服的是安慰劑還是“九期一”

對(duì)話人：“九期一”三期臨床試驗(yàn)主要牽頭人、北京協(xié)和醫(yī)院張振馨教授

“基礎(chǔ)好”，是張振馨決定加入“九期一”研究團(tuán)隊(duì)的一個(gè)很重要的因素。研究了幾十年阿爾茨海默癥的張振馨直言，“九期一”是她見過基礎(chǔ)研究最好的藥物。“我總在想，這是我們中國(guó)自己的研究，那就一定要在中國(guó)做出藥來。”78歲的她思維敏捷，眼神清澈，“病人能好，就是我最大的安慰。”

北青報(bào)：您是什么時(shí)候加入到“九期一”研究團(tuán)隊(duì)中的?

張振馨：2014年，“九期一”研究團(tuán)隊(duì)找到我，想讓我一起參加三期的臨床試驗(yàn)。我看了“九期一”的研究資料后，覺得基礎(chǔ)特別好，就決定加入。加入三期試驗(yàn)后，2014年，我的病人就達(dá)到了40例，但昆泰說不能繼續(xù)加了。

我們?cè)O(shè)計(jì)的入組資格還是比較嚴(yán)格的。首先病人必須是阿爾茨海默癥。比如有兩項(xiàng)認(rèn)知損害，半年之內(nèi)病情加重。此外，還要排除其他疾病，特別是腦血管類疾病的病人，當(dāng)然已經(jīng)有腫瘤的病人也會(huì)被排除。另外，對(duì)病人的年齡、心率都做出了具體要求。

最初6個(gè)月的時(shí)候，服藥組和安慰劑組的病人差別不是特別大，但是第4周開始在每一個(gè)觀察點(diǎn)都達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差別。診斷雖然不可能每個(gè)人都做到百分百正確，但隨機(jī)分配是昆泰公司做的，我們也盡可能地在按照最高標(biāo)準(zhǔn)來做。所以試驗(yàn)應(yīng)該是沒有問題的。

北青報(bào)：病人服藥之后的情況如何呢?

張振馨：我組里有6個(gè)病人吃了9個(gè)月后就停藥了，到現(xiàn)在為止，隨訪3到4年了，即使是什么藥都不吃，在兩年內(nèi)都有好轉(zhuǎn)，指標(biāo)是一直往上走的。

于是有人就懷疑，說他們可能不是這個(gè)病吧，但我能負(fù)責(zé)任地說，6個(gè)人中，有一個(gè)人做了腦脊液化驗(yàn)，還有4個(gè)人做了淀粉樣蛋白的檢測(cè)，結(jié)果都顯示有淀粉樣蛋白。

有個(gè)病人之前是寫小說的，生病之后不但不寫小說了，出門不記得鎖門，煮飯燒壞過三個(gè)鍋，每個(gè)月做飯都要燒煳幾次。吃藥到6個(gè)月的時(shí)候，就又開始寫了。

還有個(gè)病人是老師，第一天講完課，第二天又講同樣的內(nèi)容，學(xué)生們就提意見，老師，講過的東西怎么又講一遍?他自己都忘了。不止這個(gè)，他經(jīng)常還沒做完一件事情，就去做另外一件事情，對(duì)家人和周圍的人都不關(guān)心。服藥之后，最明顯的就是開始關(guān)心愛人了，會(huì)給愛人做飯，雙十一會(huì)網(wǎng)購(gòu)，一天能發(fā)幾十封郵件。不僅如此，家庭也和睦多了。

我看一個(gè)病人的病情是否有好轉(zhuǎn)，不光是看指標(biāo)，還會(huì)看他的日常生活、工作能力是否有改善。有時(shí)候，癥狀輕的病人總覺得沒有重病人好得那么明顯，這其實(shí)就是所謂的天花板現(xiàn)象。

北青報(bào)：目前對(duì)于“九期一”最大的爭(zhēng)議點(diǎn)在于該藥物在24至36周的有效性增長(zhǎng)，以及安慰劑組在此期間的大幅下滑，這樣的數(shù)據(jù)走向您怎么看?

張振馨：安慰劑效應(yīng)，一般來說，安慰劑的療效通常能保持半年，半年以后就不再有效了。雖然4至24周兩組數(shù)據(jù)看上去趨勢(shì)相同，但在療效曲線中4周、12周、24周、36周兩個(gè)組別之間每個(gè)相對(duì)基線變化值都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，從這里就已經(jīng)能夠看出治療組和安慰劑組療效的明顯差異了。在最后12 周中，安慰劑效應(yīng)逐漸消失，服用“九期一”的患者卻越來越好，所以就形成了很明顯的“喇叭口”。

越往后吃，對(duì)比效果就會(huì)越明顯。后期試驗(yàn)批準(zhǔn)后，很快就會(huì)展開。到時(shí)候大家就能更清楚地看到服用“九期一”之后明顯的效果了。

北青報(bào)：相比那些失敗的藥物研究，您認(rèn)為“九期一”獲得成功的原因主要是什么呢?

張振馨：目前阿爾茨海默癥的病因不明，國(guó)際上很多藥在試驗(yàn)的時(shí)候可以看到淀粉樣蛋白減少，但是臨床上卻沒有好轉(zhuǎn)。但“九期一”不一樣，不僅是淀粉樣蛋白在減少，而且能明顯看到病人在好轉(zhuǎn)。

也有病人在9個(gè)月臨床試驗(yàn)結(jié)束后，吃膽堿酯酶抑制劑，出現(xiàn)精神行為癥狀，病情反而加重了。后來我發(fā)現(xiàn)，“九期一”有抗Tau蛋白的作用，膽堿酯酶抑制劑無此作用，所以才導(dǎo)致病人精神行為的病情加重。

國(guó)際的抗阿爾茨海默癥新藥研究。要求藥物作用靶點(diǎn)必須是單一靶點(diǎn)，就是對(duì)一種情況有效，但“九期一”可以同時(shí)對(duì)腸道菌群、血液、腦內(nèi)淀粉樣蛋白起到作用。

北青報(bào)：在整個(gè)的臨床試驗(yàn)中，有沒有病人提出離開?如何才能知道一個(gè)病人吃的藥還是安慰劑呢?

張振馨：首先我要強(qiáng)調(diào)，我也不知道我的病人吃的藥還是安慰劑，只有昆泰公司指定的人知道。其次，在試驗(yàn)中，我的組里有一名病人因?yàn)椴恢莱缘氖撬庍€是安慰劑，就出組了。因?yàn)閭€(gè)體差異不同，藥起效的時(shí)間也會(huì)不同，由于安慰劑療效通常維持6個(gè)月，所以在未揭盲時(shí)，不知道服的是安慰劑還是“九期一”，只能等6個(gè)月，如果無效說明自己在服安慰劑的可能大一點(diǎn)。這名病人后來發(fā)現(xiàn)自己吃的藥有效，想重新進(jìn)來參加試驗(yàn)，但已經(jīng)不可能了。不過對(duì)于我們?cè)囼?yàn)來說，只要吃過一次藥，做過一次療效評(píng)估，就已經(jīng)是818例中的了。哪怕評(píng)估的結(jié)果不好，那這一次結(jié)果就是不好，也會(huì)正常記錄，目的是不放過記錄只服一次藥就出現(xiàn)的不良事件。

北青報(bào)：昆泰是如何全程監(jiān)督的?

張振馨：有病人準(zhǔn)備入組的時(shí)候，我們就會(huì)通知昆泰公司。這時(shí)候，昆泰公司就會(huì)隨機(jī)定號(hào)，然后按照這個(gè)隨機(jī)號(hào)用特快專遞把藥快遞過來。這邊有專門的醫(yī)生驗(yàn)收，還要記錄藥是不是及時(shí)送到，有沒有過時(shí)等內(nèi)容。

拿到藥后，都得放在冰箱里，每天都會(huì)有人去檢查。發(fā)藥也有專門的人，發(fā)新藥之前要把原來的藥拿回來數(shù)，數(shù)字不能差，有缺失要寫清楚。病人拿到的藥是隨機(jī)的，我們?nèi)酷t(yī)生也不知道誰吃的是藥，誰吃的是安慰劑。

但如果有人吃了覺得不舒服，怕是吃藥引起的不良反應(yīng)，這時(shí)候就可以通知昆泰公司，也只有在這種情況下，公司才會(huì)告訴你，吃的是藥還是安慰劑。而臨床醫(yī)生在每個(gè)預(yù)訂的療效觀察時(shí)間點(diǎn)，用量表評(píng)估受試者后，昆泰公司有專門的人來檢查醫(yī)生評(píng)估質(zhì)量。

北青報(bào)：阿爾茨海默癥目前的現(xiàn)狀如何?

張振馨：阿爾茨海默癥現(xiàn)在已經(jīng)逐漸呈低齡化了，有些人50多歲就能看到淀粉樣蛋白和Tau蛋白的變化，只是沒有發(fā)病，到了80歲，發(fā)病的人直線上升，患輕度認(rèn)知損害的老人，維持3至7年以后就要變成癡呆。對(duì)待癡呆病人要有耐心，說話的時(shí)候也要有技巧，要幫助病人堅(jiān)持吃藥。從目前病人發(fā)病狀況來看，早發(fā)的非典型的阿爾茨海默癥的病人，預(yù)后不太好。

北青報(bào)：您研究了幾十年的阿爾茨海默癥，覺得這種病應(yīng)該注意什么呢?

張振馨：要做到早期診斷、早期治療。早期是指無癥狀有AD風(fēng)險(xiǎn)的癥狀前期，或當(dāng)記憶力減退但工作能力和生活能力仍然正常的輕度認(rèn)知損害狀態(tài)時(shí)就要去醫(yī)院檢查診斷。早期治療是沒有腦結(jié)構(gòu)損傷就開始治療。如果治療太晚，腦子已經(jīng)萎縮，神經(jīng)細(xì)胞已經(jīng)死亡是不可能復(fù)活的。

早期治療延緩疾病的發(fā)展使輕度認(rèn)知損害不再在3至7年轉(zhuǎn)化為癡呆，延常到10年或20年。篩查出輕度認(rèn)知損害必須進(jìn)行全面的記憶、判斷分析、語言和視空能力的檢查。如果發(fā)現(xiàn)不正常，做腦核磁和同位素檢查、癡呆致病基因和風(fēng)險(xiǎn)基因的檢查。如果結(jié)果也不正常，需要做腦脊液淀粉樣蛋白、Tau蛋白的檢查確診。當(dāng)然最準(zhǔn)確還是腦脊液檢查。(記者 張蕊 攝影 楊小嘉)

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